Exposition à l’acide valproique au cours de grossesse

Exposition à l’acide valproique au cours de grossesse 14 mars 2018

Mise au point

Les effets tératogènes et les troubles neuro-développementaux associés à l’acide valproique et ses dérivés sont bien documentés. Des mises en garde sur l’utilisation de ces médicaments chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes ont été élaborées. Une réévaluation européenne du rapport bénéfice/risque de ces médicaments a renforcé ces mises en garde.

 

L’acide valproique (AV) et ses dérivés (valproate de sodium, divalproate de sodium, valpromide) sont des substances à propriétés anticonvulsivantes mais aussi thymorégulatrices, antidépressives et anxiolytiques. Les spécialités commercialisées au Maroc incluent d’une part dépakine®, dépakine chrono®, micropakine® et spécialités génériques à base de valproate de sodium indiquées dans le traitement de l’épilepsie et, d’autre part, dépakote® et dépamide® indiqués dans les troubles bipolaires.

Risque d’issues anormales de grossesse

Plusieurs études ont montré que l’utilisation de l’AV et ses dérivés chez la femme enceinte ou en âge de procréer expose le fœtus à des risques tératogènes et des risques de troubles neuro-développementaux qui impactent le développement biologique du fœtus et retentissent sur la vie active de l’enfant. Malgré les mesures de réduction de risques recommandées par l’Agence Européenne du Médicament (AEM), certains pays, notamment européens, ont mis en évidence une persistance d’un niveau élevé d’exposition à ces produits parmi les femmes en âge de procréer. Une revue de l’utilisation de l’AV et ses dérivés au cours de grossesse et chez les femmes en âge de procréer est en cours de discussion au niveau européen pour renforcer les mesures de réduction des risques.

Risque de malformations congénitales

Les effets tératogènes de l’AV sont connus depuis le début des années 1980. Les données d’une méta-analyse ont rapporté un taux de malformation congénitale d’environ 10,73 % chez des enfants nés de mères traitées par l’AV en monothérapie au cours de grossesse (1). Ce taux est 4 à 5 fois plus élevé que celui obtenu dans la population générale (2). Les malformations observées incluent des anomalies du tube neural (notamment le spina bifida), cardiovasculaires, urogénitales, craniofaciales, digitales et squelettiques (3). Parmi tous les antiépileptiques et thymoréulateurs, l’AV est le plus tératogène. Son utilisation en polythérapie antiépileptique est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu’en monothérapie. Par ailleurs, ce risque est dose dépendant augmentant avec des doses journalières élevées du médicament. Un risque 2 fois plus élevé a été rapporté pour des doses quotidiennes d’AV supérieures ou égales à 1 000 mg par rapport à des doses inférieures à 1 000 mg (4).

Risque de troubles neuro-développementaux

Selon des études menées chez des enfants d’âge préscolaire exposés in utéro à l’AV, jusqu’à 30 à 40 % d’entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance (5). Les troubles cognitifs rapportés sont divers : retard de langage, retard global de développement, troubles de comportement, troubles des apprentissages et trouble de la mémorisation (1). Ces troubles de développement semblent être dose-dépendant, mais sans aucune donnée sur la dose excluant ce risque.

Recommandations pour la réduction des risques

Les recommandations de la Commission Nationale Consultative de Pharmaco-Toxico-Réacto-Matériovigilance et Essais Thérapeutique réunie le 30 août 2016 rejoignent celles édictées par l’EMA pour la réduction des risques associés à l’AV et ses dérivés. Les recommandations ont porté essentiellement sur le renforcement des mises en garde relatives à l’utilisation de ces médicaments : l L’AV et ses dérivées ne doivent pas être prescrits aux filles, aux adolescentes, aux femmes en âge de procréer et aux femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. l Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste de l’épilepsie ou du trouble bipolaire. l Le rapport bénéfice/risque du traitement doit être évalué régulièrement par le Centre Antipoison et de Pharmacovigilance du Maroc (CAPM). l Le médecin traitant doit s’assurer que toutes les patientes traitées sont informées sur les risques associés au traitement par ces médicaments, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et la nécessité de consulter rapidement si elles envisagent une grossesse ou en cas de grossesse. l La nécessité de maintenir le traitement pendant la grossesse en absence d’alternatives impose des mesures plus rigoureuses, notamment une surveillance prénatale spécialisée. l La notification de tout effet indésirable observé suite à l’utilisation de ces médicaments au CAPM.

Références

1- B. Chabrol, O. Dulac et al. Neurologie pédiatrique. Medecine Sciences Flammarion 3° Éd 2009. ISBN : 978-2-257-00030-9.

2- F. Raguideau, M. Zureik et al. Exposition in utero à l’acide valproïque et aux autres traitements de l’épilepsie et des troubles bipolaires et risque de malformations congénitales majeures (MCM) en France. Etude de cohorte à partir des données du SNIIRAM. Juillet 2017. http://ansm.sante.fr/Mediatheque/Publications/Rapports-Syntheses-Medicaments.

3- C.T. Hrubec, M. Yan et al. Valproic Acid Induced Fetal Malformations Are Reduced by Maternal Immune Stimulation with Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor or Interferon γ.Anat Rec A DiscovMol Cell Evol Biol. 2006 ; 28 : 1303–09.

4- E. Mawhinney, J. Campbell et al. Valproate and the risk for congenital malformations: Is formulation and dosage regime important ? Seizure 2012; 21: 215–18.

5- R.L. Bromley, G. Mawer et al. Early cognitive development in children born to women with epilepsy : a prospective report. Epilepsia 2010 ; 5: 2058-65.

 

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