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Biothérapies

La révolution des traitements ciblés issus du vivant

Les biothérapies sont un ensemble de thérapeutiques produites à l’aide de méthodes biotechnologiques et reposant sur l’emploi d’organismes vivants (tissus, cellules, certains microbes). Elles s’opposent ainsi aux médicaments traditionnels obtenus par synthèse chimique. En ciblant spécifiquement une molécule ou une cellule clé intervenant dans le processus de la maladie, les thérapies immunologiques ont révolutionné le traitement des maladies auto-immunes. Leur champ d’application est d’ores et déjà large et, dans un avenir proche, leur utilisation thérapeutique sera prédominante.

Dr Khadija Moussayer

Spécialiste en médecine interne et gériatrie et présidente de l’Association marocaine des maladies auto-immunes et systémiques AMMAIS.

Doctinews N° 58 Septembre 2013

 

Les biothérapies englobent les thérapies cellulaires (manipulation de cellules souches ou différenciées), les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivants), les thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur les gènes) et les thérapies immunologiques, appelées aussi bio-médicaments. Ces derniers agissent en ciblant un facteur clé dans la maladie, la cible choisie peut ainsi être une protéine circulant dans le sang ou bien son récepteur présent à la surface des cellules.

Des thérapeutiques récentes
Si les premières utilisations du vivant remontent à la fin du XVIIIe siècle, à travers la mise au point de la vaccination contre la variole, ce n’est que vers la fin du XIXe que les biotechnologies sont introduites dans le domaine de la santé par le biais de nombreux vaccins et on ne peut réellement parler de biothérapies qu’à partir des années soixante-dix. En 1975, Köhler et Milstein ont réussi à fabriquer des anticorps monoclonaux (AcM), un des outils majeurs des bio-médicaments, à l’aide de la technique de l’hybridome. Cette découverte, basée sur la modification d’un génome de cellules de souris pour pouvoir exprimer le gène humain et son intégration à une cellule porteuse, leur a valu, en 1978, le prix Nobel. À l’heure actuelle, 22 AcM disposent d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) de la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis. Quatre d’entre eux sont des anticorps ou des fragments d’anticorps de souris, 5 des anticorps chimériques, 11 des anticorps humanisés, et 2 des anticorps complètement humains. Enfin, 2 autres anticorps humains [zanolimumab (anti-CD4) et ofatumumab (anti-CD20)] ont reçu un statut de médicament orphelin.

Des cibles très précises
Le fondement des bio-médicaments est d’identifier une cible thérapeutique très spécifique pour agir au « cœur » de la maladie et éviter, si possible, des dégâts collatéraux. La cible choisie peut être une protéine circulant dans le sang, telle que le TNF-alpha, ou bien des protéines présentes à la surface des cellules et servant de récepteur à des cytokines.

Les cytokines 
Les cytokines sont un ensemble de médiateurs protéiques produits par des cellules de l’immunité pour communiquer entre elles.
Le TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) est la principale cytokine pro-inflammatoire de la défense immunitaire, sécrétée sous l’effet de stimuli infectieux ou immunologiques par de nombreuses cellules de l’organisme. Le TNF-α, qui  stimule la production de cytokines pro-inflammatoires, a également un rôle essentiel dans la formation du granulome par l’induction de l’apoptose des cellules infectées et dans la lyse d’organismes intracellulaires. Le TNF alpha est donc une cible privilégiée car sa production excessive et prolongée dans de nombreuses pathologies cause des résultats néfastes sur l’organisme, en particulier dans les processus inflammatoires de la polyarthrite rhumatoïde. Sachant que, pour agir, le TNF alpha doit se fixer sur un récepteur, lui-même porté par la cible, les anti-TNF alpha ont pour rôle d’empêcher cette fixation et de neutraliser un des éléments de la cascade inflammatoire. Cinq anti-TNF alpha sont commercialisés en Europe : l’etanercept (Enbrel®), l’infliximab (Remicade®), l’adalimumab (Humira®), le golimumab (Simponi®) et le certolizumab (Cimzia®).
Les interleukines sont des substances protéiniques transmettant un message immunitaire, produites par les globules blancs, ce qui correspond à leur signification étymologique (message inter-leucocytes, c’est-à-dire entre les globules blancs). Nombreuses (plus d’une trentaine), avec des rôles très divers, elles peuvent favoriser ou, au contraire, freiner l’inflammation ; deux d’entre elles, notamment, les interleukines 1 et 6, jouent un rôle majeur dans la survenue de l’inflammation. L’interleukine 1, principalement sécrétée par les monocytes, les macrophages et, dans une moindre mesure, par les lymphocytes B (LB) et T (LT), est capable d’induire la destruction du cartilage et de l’os dans certaines maladies comme la polyarthrite rhumatoïde. L’interleukine 6 est produite par de très nombreuses cellules (monocytes/macrophages, LT, LB, neutrophiles, etc.) après stimulation par d’autres cytokines, dont le TNFα et l’IL-1. L’IL-6 module la différentiation des LB et la production d’anticorps, ainsi que la production des LT cytotoxiques et des protéines de la phase aiguë de l’inflammation.
Deux types de molécules anti-interleukines, à ce jour commercialisées, bloquent respectivement l’activité de l’Interleukine 1 (l’anakinra-Kineret® et le canakinumab, ayant une AMM dans les cryopyrinopathies), et l’Interleukine 6 (tocilizumab - RoActemra®).
Par ailleurs, des inhibiteurs d’autres interleukines (IL-5, IL-2, IL-12…) sont en évaluation. Un de ces médicaments, l’ustékinumab, ac monoclonal anti-IL- 23 et 12, a une AMM en France pour le psoriasis.

Le Lymphocyte B
Le Lymphocyte B (LB) et le Lymphocyte T (LT) sont deux des principaux acteurs de réactions inflammatoires et auto-immunes, communiquant entre eux et envoyant et recevant également des signaux à d’autres cellules (macrophages, cellules dendritiques). En empêchant ces cellules de communiquer, peut-être sera-t-il possible de bloquer ou de ralentir les mécanismes inflammatoires. Le LB, chargé notamment de la présentation de l’antigène et de la production des anticorps, se caractérise par un récepteur à l’antigène appelé BCR (B cell receptor) et par différentes autres structures membranaires spécifiques, appelées  cluster de différenciation (CD) : le CD 20 est ainsi une molécule présente sur tous les lymphocytes B matures, mais qui n’est exprimée ni sur le lymphocyte pré-B, ni sur le plasmocyte. L’activation d’un autre marqueur, le CD 22, est nécessaire à la survie et à la prolifération des LB, notamment ceux de la zone marginale. Par ailleurs, la cytokine BlyS (B Lymphocyte Stimulator) également dénommée BAFF (Bcell activating factor) favorise l’activation spécifique des LB, permettant ainsi leur prolifération et la synthèse des immunoglobulines. L’excès de production de cette molécule jouerait un rôle important dans la pathogénie de certaines maladies auto-immunes (MAI).
Le Rituximab (Mabthera®), le premier anti-CD 20 proposé dans les MAI, cible le lymphocyte B à travers le marqueur CD 20 en induisant une baisse des lymphocytes B circulants. Son efficacité, démontrée dans les lymphomes, la polyarthrite rhumatoïde (PR) et dans les vascularites à ANCA, semble prometteuse dans d’autres MAI, dont le syndrome de Gougerot-Sjögren.
Différentes molécules anti-CD 22  sont à l’étude dont l’Epratuzumab qui présente une efficacité clinique dans le lupus érythémateux systémique et des résultats prometteurs dans le Gougerot-Sjögren. Cibler le CD 22 permet en effet d’agir sur les lymphocytes B les plus matures qui l’expriment avant leur différenciation en plasmocytes.
Concernant le ciblage de la cytokine BlyS, le Belimumab est un anticorps de type IgG1, complètement humanisé, se liant à BlyS pour inhiber le développement des lymphocytes B. Cette molécule est le premier médicament à avoir démontré une efficacité dans le lupus érythémateux systémique, l’autorisant à obtenir une AMM dans cette indication. (Le belimumab possède l’autorisation d’utilisation européenne dans le lupus cutanéoarticulaire).

Le Lymphocyte T
Le Lymphocyte T contrôle l’immunité cellulaire, notamment en assurant des réponses cytotoxiques contre des cellules infectées et tumorales, des actions de coopération, notamment avec les LB, et des actions de régulation pour éviter que le système lymphoïde ne devienne auto-agressif. Il se caractérise par un récepteur à l’antigène appelé TCR (T cell receptor) et par différentes structures, dont le CD 3. Un phénomène, la co-stimulation, joue un rôle primordial dans le dialogue entre ces LT et les autres cellules immunitaires. Ce processus, qui vient appuyer ou réguler le premier signal d’activation lymphocytaire ou de reconnaissance antigénique par le récepteur T du LT, est à l’origine d’un second signal cellulaire, qui vient compléter ou amplifier l’activation cellulaire ou, inversement, inhiber cette activation. Des inhibiteurs de cette co-stimulation comme l’Abatacept (Orencia®), une protéine de fusion, empêchent l’activation des lymphocytes T. L’efficacité de l’Abatacept a été montrée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et des AJI (arthrite juvénile idiopathique).

Recrutement de l’infiltrat inflammatoire 
Le recrutement de l’infiltrat inflammatoire est un processus complexe, faisant intervenir plusieurs familles de molécules d’adhésion. La première étape, ou rolling, médiée par les sélectines, permet le ralentissement et le roulement des cellules recrutées via une interaction avec la surface de l’endothélium vasculaire. La deuxième étape entraîne un arrêt des cellules à la surface de l’endothélium vasculaire, via une interaction médiée par les intégrines leucocytaires. Celles-ci interagissent avec des molécules d’adhésion présentes à la surface de l’endothélium activé. Enfin, les chimiokines induisent la diapédèse trans-endothéliale des cellules recrutées, puis leur migration vers les tissus inflammatoires. Des inhibiteurs de ce recrutement cellulaire peuvent bloquer le mécanisme inflammatoire. Le Natalizumab en est un bon exemple ; dirigé contre l’intégrine alpha-4, il a montré son efficacité dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) et de la maladie de Crohn.

Succès cliniques des biothérapies dans les MAI
Plusieurs pathologies -la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l’arthrite psoriasique, la maladie de Crohn, la rectocolite ulcéro-hémorragique et le psoriasis cutané- bénéficient actuellement de ce type de traitement. Dans la polyarthrite rhumatoïde, en échec du méthotrexate, qui reste le traitement de référence, une rémission clinique est obtenue dans plus de 60 % des cas et l’espoir d’une rémission complète et durable est maintenant envisageable chez certains malades. Une étude multicentrique, PRESERVE, conduite chez des patients ayant une PR modérée en réponse inadéquate au méthotrexate et mis sous étanarcept, a démontré que la rémission clinique peut être obtenue dans 2/3 des cas en cas d’activité modérée de la maladie. Les meilleurs résultats cliniques et structuraux sont obtenus au terme de 88 semaines, en associant méthotrexate et étanarcept.
Dans la spondylarthrite, les Anti-TNF ont prouvé leur efficience, en particulier dans les formes axiales, les AINS conservant leur place en première ligne, avec leur limites, mais également leur intérêt comme celui du ralentissement de la progression des ossifications rachidiennes lorsqu’ils sont administrés en continu. Les traitements traditionnels comme la sulfasalazine ou le méthotrexate n’ont pas d’intérêt dans les formes axiales de la spondylarthrite.
Dans le lupus systémique, le pronostic s’est considérablement amélioré au cours des dernières décennies, le taux de survie à 10 ans atteignant 90 % depuis les années 2000. Son indication découle d’une expérience positive sur 1684 patients atteints d’un lupus actif et traités par le belimumab (benlystat), dans le but de compléter la rémission, de diminuer les doses de corticoïdes, source de nombreuses complications, d’améliorer la sensation de fatigue et de l’ajouter à la thérapeutique standard lorsque la maladie reste active.
Dans la maladie de Gougerot-Sjögren,  les espoirs dans les anti-TNF ont été décevants. Une étude multicentrique, TEARS, évaluant l’efficacité du rituximab sur les manifestations de la maladie a montré une amélioration non significative sur la sécheresse et la fatigue. Selon le registre AIR, le rituximab semble plus efficace dans les atteintes extra-glandulaires de la maladie, en particulier neurologiques et articulaires.
Les bio-médicaments, les Anti-TNF-α en particulier, ont par ailleurs démontré leur efficacité dans les rhumatismes inflammatoires chroniques tels que la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique ainsi que dans les entérocolopathies inflammatoires (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique). En plus de ces indications, qui ont déjà une AMM, certaines situations graves, telles que la maladie de Still, la sarcoïdose, la maladie de Behçet ou certaines uvéites, peuvent autoriser le recours à cette molécule.
Les anti-TNF ont également été utilisées dans la maladie de Horton et la pseudopolyarthrite rhizomélique, pour permettre une épargne cortisonique, et dans la maladie de Takayasu corticorésistante ou corticodépendante.

Effets indésirables
L’utilisation de ces nouvelles molécules doit s’accompagner d’une surveillance renforcée de leurs effets secondaires. Les risques, à long terme, de ces traitements sont inconnus, ce qui impose une prescription et un suivi rigoureux. Avant toute biothérapie, un bilan s’impose pour éviter toute contre-indication et prendre toute précaution utile, en particulier à l’égard de  risques infectieux.
Le risque infectieux double avec le recours aux anti- TNF-α. Un risque infectieux sévère, de l’ordre de 5 à 7 cas pour 100 patients/année, est un peu plus élevé qu’avec les traitements conventionnels et se trouve potentialisé par l’utilisation conjointe de corticostéroïdes. Le risque infectieux de l’abatacept est peut-être inférieur aux Anti-TNF-α (de 3 à 5 infections sévères pour 100 patients/année).
Afin de déterminer les risques potentiels des biothérapies, une équipe de Birmingham a effectué une méta-analyse, selon la méthode Cochrane, pour étudier les 5 anti-TNF disponibles -l’anakinra, l’abatacept, le tocilizumab et le rituximab-, incluant 163 études randomisées et 46 études d’extension comprenant plus de 60 000 patients. Touts traitements confondus, les risques sont essentiellement infectieux, notamment le risque de réactivation de la tuberculose. Le certolizumab est associé à un plus grand risque d’infections sévères que les autres biothérapies. L’infliximab est associé au plus grand risque d’arrêt du traitement pour effets secondaires. L’abatacept et l’anakinra présentent le plus faible risque d’effets secondaires sérieux parmi les biothérapies. L’abatacept induit moins de risque infectieux que l’infliximab et le tocilizumab.
Les infections, essentiellement bactériennes ou virales, touchent surtout les voies aériennes supérieures, le poumon, les voies urinaires et la peau. Ce risque, qui se manifeste principalement dans les 6 premiers mois du traitement, semble corrélé en particulier à l’activité de la polyarthrite.
La réactivation virale de l’HBV est à prendre en considération et à dépister systématiquement avant la mise sous anti-TNF, une sérologie B complète étant requise. Chez un malade non immunisé, la vaccination est recommandée. Quand l’antigène HBs est positif, un traitement préemptif par analogues nucléosidiques doit être débuté au moins deux semaines avant l’anti-TNF afin d’éviter une réactivation grave, voire mortelle. Des observations de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été décrites, mais ce risque, de l’ordre de 1 cas/50 000 patients traités, est très rare.
Le cas de la tuberculose : le risque d’une infection tuberculeuse, en particulier avec les anti-TNF, est de quatre à sept fois plus élevé que chez une population sans biothérapie. Le dépistage rigoureux d’une tuberculose latente permet d’amoindrir ce risque.
Dans plus de 50 % des cas, elle est extra-pulmonaire, liée à une réactivation d’une tuberculose latente ou à une infection de novo. La réactivation d’une tuberculose latente survient plus fréquemment avec les anti-TNF de type anticorps monoclonaux (infliximab, adalimumab principalement) qui ont la capacité de lier le facteur de nécrose tumorale (TNF) à la fois circulant et attaché à son récepteur. Or, le TNF-α joue un rôle important dans la stabilisation des granulomes. Lorsque l’anticorps monoclonal s’y lie, il déclenche une réaction culminant en une lyse cellulaire et donc en une destruction progressive du granulome au sein duquel le Mycobacterium tuberculosis est maintenu.
Le deuxième type est une infection de novo par M. tuberculosis. L’incidence de la tuberculose est semblable pour tous les autres types d’agents biologiques, y compris les anti-TNF. Les données actuelles ont montré un biais favorable aux autres agents biologiques (rituximab, tocilizumab, abatacept, etc.) en raison d’un dépistage rigoureux de la tuberculose latente dans les études cliniques plus récentes et d’un traitement systématique approprié.
Actuellement, les lignes directrices internationales recommandent un dépistage à l’aide d’une intradermoréaction à la tuberculine (IDR) et une radiographie pulmonaire avant le début d’un traitement biologique. L’IDR est considérée comme positive si l’induration est ≥ 5 mm. Les tests IGRA (Interferon-Gamma Release Assays), QuantiFERON TB Gold® ou T-SPOT TB®, qui détectent la sécrétion d’IFN-γ (interféron δ) au contact d’antigène de Mycobacterium tuberculosis, apportent une aide précieuse en cas de vaccination antérieure par le BCG. La réalisation d’un seul de ces deux tests suffit généralement, bien qu’il existe quelques discordances, excepté lorsque le test sérique est indéterminé (test ni positif ni négatif). L’intérêt de ces tests est qu’ils ne croisent ni avec le BCG ni avec les mycobactéries de l’environnement (sauf M. kansasii, szulgaï, marinumet flavescens).
Un traitement prophylactique de la tuberculose latente devrait être institué au moins 3 semaines avant le début du traitement médicamenteux en cas de résultat positif au dépistage, avec prescription d’une antibioprophylaxie de type Rifinah® pendant 3 mois, ou de Rimifon® pendant 9 mois. En cas de tuberculose active, l’anti-TNF ne pourra être débuté qu’à la guérison ou après un délai minimum de deux mois de traitement.
Risque de néoplasie : le risque de cancer est accru de fait au cours de plusieurs MAI par rapport à celui de la population générale. Le risque de survenue d’un lymphome (vs la population générale) double au cours d’une polyarthrite rhumatoïde, un risque variable en fonction de l’intensité de l’inflammation. Dans les populations de PR traitées par anti-TNF, par rapport aux patients traités de manière conventionnelle, les derniers résultats obtenus par l’observatoire français RATIO (Recherche Axée sur la Tolérance des bIOthérapies) suggèrent que les anticorps monoclonaux ne modifient pas ce risque et que les récepteurs solubles (étanarcept) pourraient le diminuer.
Les seuls types de cancer les plus fréquents avec l’emploi d’un antiTNF sont les cancers de la peau (basocellulaires, spinocellulaires et surtout mélanomes), notamment au cours de la première année de traitement. Une surveillance dermatologique annuelle est donc recommandée.
Réaction allergique : des réactions immédiates peuvent survenir pendant l’administration du produit (essentiellement en perfusion) ou dans les heures qui suivent (frissons, nausées, céphalées, éruption cutanée urticarienne, hypertension…). Ces symptômes restent le plus souvent bénins. Les formes sévères, avec baisse tensionnelle et œdèmes des voies respiratoires allant jusqu’à nécessiter réanimation et corticothérapie, entraînent la proscription définitive du traitement.
Des réactions d’hypersensibilité retardées, s’apparentant à une maladie sérique, peuvent apparaître à la reprise du traitement et se manifester par une fièvre, des arthromyalgies, une éruption cutanée, des céphalées, des nausées, des oedèmes de la face et des mains… Elles sont liées à la présence d’anticorps dirigés contre le produit. Les réactions cutanées au point d’injection s’observent surtout au début et disparaissent progressivement, ne justifiant pas l’arrêt du traitement. Pour en réduire le risque, on peut laisser le produit de 15 à 30 mn à température ambiante et l’injecter lentement. Ces réactions allergiques sont en lien avec l’apparition d’auto-anticorps dirigés contre les bio-médicaments. Cette apparition, assez fréquente, explique la perte d’efficacité thérapeutique, même en l’absence de signes cliniques.
Réactions inflammatoires paradoxales  et manifestations auto-immunes : des réactions inflammatoires paradoxales, surtout sous anti-TNF, ont été rapportées : aggravations ou apparition d’un psoriasis, d’une uvéite, d’une maladie de Crohn… Régressant le plus souvent, au besoin éventuel d’un traitement local, la réévaluation du traitement ou un changement de produit s’impose en cas de troubles plus sévères. Exceptionnellement, les anti-TNF et plus rarement les autres molécules induisent d’autres manifestations auto-immunes -signes cliniques lupiques ou de démyélinisation ainsi que vascularites- imposant alors un examen attentif avant toute poursuite du traitement. En cas de survenue d’une maladie démyélinisante en cours d’un traitement par anti-TNF, il faut cesser définitivement la biothérapie en question. 
Pathologie cardiovasculaire : l’hypertension, les anomalies du bilan lipidique, le diabète seront corrigés. En présence d’une insuffisance cardiaque décompensée ou d’un syndrome coronarien, la thérapeutique doit être stoppée immédiatement. Le recours aux anti-TNF a un effet positif non significatif sur la mortalité, principalement en diminuant les accidents cardiovasculaires qui sont quatre fois plus importants chez les patients atteints d’une polyarthrite rhumatoïde non maîtrisée.
Planification d’une grossesse ou d’une paternité : les agents biologiques ne sont pas compatibles avec la grossesse et l’allaitement. De façon générale, il paraît préférable d’arrêter les bio-médicaments avant la conception et pendant la grossesse. Pour les anti-TNF, l’expérience autorise à ne les interrompre que lors de la confirmation de la grossesse et, si l’état de la maladie le permet, de les poursuivre jusqu’au début du 3e trimestre ; après ce délai, les anti-TNF doivent être suspendus pour éviter tout passage transplacentaire de la molécule susceptible d’accroître un risque infectieux néonatal. L’allaitement maternel n’est pas recommandé non plus car la plupart des molécules passent dans le lait. Certains bio-médicaments, en particulier le rituximab, doivent être arrêtés 6 mois avant le désir de paternité.
Vaccination et biothérapie : chez les patients sous biothérapie, il faut éviter les vaccins vivants. Le 16 février 2013, la Haute Autorité de Santé a publié les nouvelles recommandations vaccinales spécifiques aux patients atteints de maladies auto-immunes et traités par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs et/ou biothérapies :
- Vaccins contre-indiqués : BCG, fièvre jaune, grippe vivant atténué, ROR, varicelle ;
- Vaccins spécifiquement recommandés : grippe saisonnière (vaccin inactivé), pneumocoque ;
- Vaccins recommandés chez la population générale : diphtérie, tétanos, poliomyélite et coqueluche, hémophilus influenzae de type B, hépatite B, méningocoque C (conjugué), papillomavirus. Quoi qu’il en soit, les biothérapies ont révolutionné la prise en charge de nombreuses maladies auto-immunes. Les perspectives sont immenses, mais il reste toujours à bien définir les bonnes indications et les stratégies thérapeutiques les plus pertinentes ainsi que la tolérance à long et très long cours de ces molécules. Leur coût, encore élevé, les restreint aux patients dont la forme de maladie est grave, soit environ 10 à 20 % des personnes suivies. L’utilisation de bio-médicaments ne doit pas non plus faire oublier les immunomodulateurs classiques qui gardent encore toute leur place dans le traitement des MAI.
 

De la souris à l’homme
Le défi de la fabrication d’anticorps monoclonaux les moins immunogènes

Les premiers anticorps monoclonaux (Ac) étaient d’origine murine et fabriqués par la fusion d’une cellule B produisant des anticorps et d’une lignée de cellules myélomateuses ayant la faculté de produire des anticorps. Ces Ac dérivés de la souris généraient une réaction immune contre les anticorps murin HAMA (human anti-mouse antibodies) qui en limite la tolérance et affaiblit l’effet thérapeutique, l’Ac étant plus rapidement éliminé de la circulation.
La fabrication d’un Ac avec une fonction effectrice maximale, mais sans potentiel immunogène propre, constitue alors un défi qui a conduit à la production des Ac monoclonaux chimères constitués d’une partie murine et d’une partie humaine et, par la suite, des Ac humanisés où toutes les séquences provenant de la souris sont remplacées par des séquences humaines, à l’exception de certaines zones. Mais en pratique, des réactions à Ac humains anti-humains (HAHA) persistent, dont l’incidence est néanmoins relativement faible (de 0,1 à 34 %).
Des Ac entièrement humains ont été enfin développés, mais l’organisme peut encore développer des anticorps HAHA.
Globalement, il est admis que ces différents Ac monoclonaux présentent une homologie de séquence par rapport à l’IgG humaine de 75 % pour les anticorps chimères, de 95 % pour les anticorps humanisés et de 100 % pour les anticorps entièrement humains.

Dénomination commune internationale
Le décryptage des biothérapies

Les biothérapies ont une appellation commerciale et une dénomination commune internationale permettant d’avoir des informations précises sur l’origine et la cible du produit. Leur terminologie s’organise comme suit :

- Suffixe mab = monoclonal (monoclonal antibody) ou « cept » pour les protéines de fusion, en dernière syllabe de la dénomination ;

- L’avant-dernière syllabe signe son origine : « a » pour le rat, « e » pour le hamster, « i » pour le primate, « o » pour la souris (mouse),  « u » pour l’homme (human), « xi » si l’anticorps est chimérique et « zu »s’il est humanisé ;

- La syllabe antépénultième indique la maladie ou le système ciblé par l’anticorps, « bac » pour bactérien, « cir » pour cardiovasculaire, « les » pour lésions infectieuses, « lim » pour immunomodulateur, « vir » pour viral,  et « tum » pour les lymphomes et autres tumeurs ; pour les cancers, c’est l’organe impliqué qui est nommé : « col » pour colon ; « pro » pour prostate, « mel » pour mélanome, etc., la dernière lettre de la syllabe pouvant être élidée pour une meilleure prononciation (dacli(m)zumab) ;

- La première syllabe constitue un nom identifiable pour l’anticorps, ainsi, par exemple,  Adalimumab se décompose en « ada », le nom propre, « lim » pour immunitaire, « u » pour homme et « mab » pour monoclonal.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 









 

 

Sites utiles 
Résumé des caractéristiques des produits : http://anms.santé.fr
Centre de référence sur les agents tératogènes : WWW.lecrat.org
Club rhumatismes et inflammations (notamment pour les fiches pratiques concernant les biothérapies) : WWW.cri-net.com

Bibliographie
- Sibilia J, Duzanski MO, Varoqier C, Sordet C, Chatelus E, Gottenberg JE. Biomédicaments et molécules immunomodulatrices et immunosuppressives. EMC – Traité de Médecine Akos 2012 ; 7(4) : 1-11(Article7-2010).
- Sibilia J, Varoqier C, Duzanski MO, Sordet C, Chatelus E, Gottenberg JE. immunomodulateurs dans les maladies inflammatoires. EMC – Traité de Médecine Akos 2012 ; 7(4) : 1-12(Article 7-1150).
- Adrian F. Ochsenbein. Anticorps monoclonaux comme substances thérapeutiques. Forum Med Suisse 2008 ; 8 (8) : 140–143.
- Clode Lessard. Les 10 concepts-clés à connaître sur les biothérapies. Le Médecin du Québec, volume 47, numéro 11, novembre 2012.
- Laurent Arnaud, Julien Haroche, Jean-Charles Piette, Zahir Amoura. Biothérapies des maladies auto-immunes : quelles perspectives ? Médecine thérapeutique. Volume 15, Numéro 2, 75-86, avril-mai-juin 2009, Dossier.

Autres références
- Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B et coll. Cancer risk tumor necrosis factor alpha (TNF) inhibitors : meta-analysis of randomized controlled trials of adalimumab, etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011 ; 20 (2) : 119-30.
- Furst DE. The risk of infections with biologic therapies for rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum2010 ; 39 (5) : 327-46.
- Singh JA, Wells VA, Christensen R. Network meta-analysis of randomized clinical trials of biologics for all conditions: A 2011 Cochrane overview: SAEs & SIs. Cochrane Libr 2011, Issue 2.
- Härle P, Straub RH, Fleck M. Perioperative management of immunosuppression in rheumatic diseases-what to do ? Rheumatol Int 2010 ; 30 (8) : 999-1004.

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