Microbiote intestinal

Microbiote intestinal 23 mai 2019

  Implication en pathologie humaine

Le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans la maturation du système immunitaire et dans différentes fonctions physiologiques. Des modifications quantitatives et qualitatives du microbiote sont observées dans un large éventail de pathologies : maladies inflammatoires de l’intestin, cancer colorectal, obésité, maladies auto-immunes et allergiques.

 

Doctinews N°120 Mars 2019

  Par le Dr Younes BENSAID

 Biologiste médical Laboratoire Precilab - Rabat


Les microbiotes sont composés de microorganismes non pathogènes dits commensaux, principalement des bactéries, mais aussi des archées, des virus et des champignons. L’organisme est composé de plusieurs microbiotes, notamment au niveau de la peau, de la bouche et du vagin, mais le microbiote intestinal est le plus important d’entre eux. Actuellement, le microbiote humain est évalué à environ 39 000 milliards de bactéries et le nombre de cellules du corps humain à environ 30 000 milliards, le rapport se rapprochant ainsi de 1/1 plutôt que de 10/1 ou 100/1 (Sender R. 2016). Chaque personne abrite dans son tube digestif 200 à 250 espèces bactériennes différentes, ce qui représente un métagénome 150 fois plus important que le génome humain, dont une cinquantaine commune à plus de 90 % d’individus.

SIGNATURES BACTÉRIENNES

Tous les individus possèdent, comme pour les groupes sanguins, trois entérotypes, qui sont de véritables « signatures bactériennes intestinales ». Cet entérotype est spécifique de chaque personne, et il est indépendant de l’origine ethnique, géographique, de l’âge et de l’état de santé. Il est défini par l’abondance de certains types bactériens et par leur potentiel génétique, c’est-à-dire par les fonctions que leurs gènes codent. L’entérotype 1 est dominé par Bacteroïdes, l’entérotype 2 par Prevotella et l’entérotype 3 par Ruminococcus.

UNE MEILLEURE CONNAISSANCE

Le microbiote intestinal se localise entre la lumière du tube digestif et le mucus présent à la surface de l’épithélium intestinal. Il est présent tout au long du tube digestif, mais sa concentration est maximale au niveau de l’intestin grêle et du côlon (Burcelin et col ; 2016). Le microbiote digestif n’a été que peu ou superficiellement étudié, car plus de 70 % des bactéries qui le composent ne sont pas cultivables par les méthodes classiques. L’avènement de la biologie moléculaire, de la métagénomique et de la bioinformatique ont permis l’étude de ce microbiote dans sa globalité et d’en décrire la grande diversité.

MÉTHODES D’ÉTUDE DU MICROBIOTE

Le principe des méthodes d’étude du microbiote consiste à déterminer de manière directe ou indirecte la séquence des ARNr 16S bactériens. Les techniques de séquençage à haut débit permettent maintenant de séquencer directement une zone du gène codant pour l’ARNr 16S et de déterminer ainsi la composition du microbiote avec une précision pouvant aller jusqu’à l’espèce (plus souvent le genre). L’approche métagénomique (Shendure et col 2008) qui consiste à séquencer l’ensemble des gènes de l’ADN microbien du microbiote (et pas seulement le gène codant pour l’ARNr 16S) permet de mieux caractériser les micro-organismes présents et leurs fonctions (Blottiere et col 2013 ; Qin et col 2010). Récemment, des approches de métatranscriptomiques ont été décrites permettant de séquencer non plus l’ADN, mais l’ARN microbien et donc d’avoir un inventaire des gènes microbiens transcrits à un temps donné. À côté des acides nucléiques, il est aussi possible d’étudier le protéome ou le métabolome du microbiote qui constituent respectivement l’ensemble des protéines et des métabolites du microbiote. Mieux comprendre le fonctionnement des interactions entre le microbiote et son hôte et explorer le métagénome bactérien devrait permettre d’améliorer les traitements des pathologies associées au microbiote intestinal (probiotiques, prébiotiques, bactériothérapie fécale) et ouvrir des perspectives thérapeutiques prometteuses.

MISE EN PLACE DU MICROBIOTE

Le nouveau-né (Campeotto et col. 2007) est stérile in utero et la colonisation bactérienne débute dès l’accouchement avec une flore simple à partir des flores de sa mère et de l’environnement proche. Sa mise en place commence avec l’exposition aux microorganismes maternels lors de l’accouchement. Ce contact est beaucoup plus élevé lors d’un accouchement par voie basse que lors d’une césarienne. Chez l’enfant à terme, les premières bactéries implantées sont des organismes aérobiesanaérobies facultatifs : les entérobactéries (principalement l’espèce E. coli), les entérocoques et les staphylocoques. Ces premières bactéries vont rapidement consommer l’oxygène contenu dans la lumière intestinale permettant l’implantation des genres anaérobies stricts (Bifidobacterium, Clostridium, Bactéroides) ainsi que celle des Lactobacilles microaérophiles. Par la suite, le nouveau-né est continuellement exposé à de nouvelles bactéries provenant de l’environnement, de la nourriture et des bactéries cutanées des adultes. Une flore complexe et stable, qui se rapproche de celle de l’adulte, propre à chaque individu, est obtenue entre les âges de 2 à 4 ans.

 COMPOSITION DU MICROBIOTE DIGESTIF

Les bactéries dominantes du microbiote peuvent être réparties en 3 phyla bactériens majeurs (Barbut et col 2010) : l Le phylum des Firmicutes (60-80 %) qui comporte 3 classes de bactéries : - la classe I des Clostridia qui contient les genres Clostridium, Ruminococcus et Faecalibacterium, - la classe II des Mollicutes contenant les bactéries du genre Mycoplasma, - la classe III des Bacilli contenant les genres Listeria, Staphylococcus, Lactobacillus, Enterococcus et Streptococcus. l Le phylum des Bacteroïdetes (15-30 %) qui comporte les bactéries du genre Bacteroïdes qui sont des bactéries anaérobies et le genre Prevotella. l Le phylum des Actinobacteria (2-25 %) avec les bactéries des genres Actinomyces, Mycobacterium ou Bifidobacterium. Le microbiote est également composé d’un phylum des Proteobacteria (1-2 %) qui comporte l’ordre des Entérobacteriales qui sont des bactéries anaérobies facultatives, de bactéries des phyla Fusobacteria, Verrucomicrobia et Spirochaetes qui sont minoritaires et d’une composante fongique constituée de champignons et de levures. Enfin, les archées en grande majorité méthanogénes sont également retrouvées, tout comme une importante quantité de virus bactériophages, archaephages ou prophages, insérés dans certains génomes bactériens. Les phages, en infectant et en lysant certaines bactéries, sont impliqués dans le maintien de la diversité des espèces microbiennes.

DYSBIOSE ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES

Le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans la maturation du système immunitaire et dans différentes fonctions physiologiques : digestion des polysaccharides, des glycosaminoglycanes et des glycoprotéines, biosynthèse de vitamines, métabolisme des sels biliaires, de certains acides aminés et des xénobiotiques. Des modifications quantitatives et qualitatives du microbiote sont observées dans un large éventail de pathologies : obésité, cancer colorectal, hépatocarcinome, maladies inflammatoires de l’intestin, maladies auto-immunes, allergiques (Devaraj et col 2013). Les modifications majeures de la structure du microbiote intestinal, telles que des modifications au niveau de l’ordre ou du phylum bactérien affectent la fonctionnalité du microbiote. De cette dysbiose peut résulter une réponse immunitaire inappropriée de l’hôte. Ainsi, il est maintenant suggéré que des pathologies liées à des troubles de l’immunité ou des désordres métaboliques peuvent être déclenchés, ou tout du moins aggravés, par les bactéries du tractus digestif (Matricon 2010). Actuellement, plus de 25 pathologies ou troubles fonctionnels ont été associés à des modifications du microbiote intestinal. Le Tableau 1 résume les dix pathologies pour lesquelles il existe des preuves solides d’interactions microbiote-pathologies (Le chatelier et col., 2013). D’autres situations pathologiques ont été associées à des déséquilibres du microbiote, mais qui sont encore peu appuyées par des études. Ainsi, des modifications du microbiote ont aussi été proposées dans la maladie d’Alzheimer, l’athérosclérose, le syndrome de fatigue chronique, la colique infantile, les maladies cardiovasculaires, la dépression et l’anxiété, la fragilité, la sclérose en plaque, la maladie de Parkinson ou encore la polyarthrite rhumatoïde (Qin et col.,2012).

PATHOLOGIES GASTROINTESTINALES

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) se caractérisent par une inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif (Muniz et col 2012), liée à une hyperactivité du système immunitaire digestif. L’origine des MICI est multifactorielle. Une composante génétique a été établie par l’observation de formes familiales et la découverte d’un gène de susceptibilité à la maladie de Crohn (NOD2) et d’un gène protecteur (IL-23R). L’hypothèse actuelle serait que les MICI résulteraient d’une réponse immunitaire inadaptée vis-à-vis d’une modification du microbiote intestinal ou dysbiose chez des patients génétiquement prédisposés.

Le microbiote dans la maladie de Crohn

La concentration de la bactérie F.prausnitzii est diminuée dans les fèces et le mucus intestinal des patients atteints de MICI en comparaison aux sujets sains (Martinez-Medina et col. 2006). Ce déséquilibre est aussi marqué par une inflammation locale et une diversité globale diminuée dans la composition du microbiote. La bactérie F.prausnitzii est une bactérie anaérobie stricte appartenant au phylum des Firmicutes. Elle participe au processus de fermentation et produit des acides gras à chaines courtes. En effet, elle est l’une des productrices de butyrate qui est l’un des principaux nutriments de la muqueuse intestinale et qui est doué de propriétés anti-inflammatoire, immuno-modulatrice et inhibitrice d’IL-8. Elle est la bactérie la plus abondante du microbiote intestinal (+ de 5 %) mais sa concentration varie le long du tube digestif. Les concentrations les plus élevées se retrouvent au niveau de l’iléon terminal, du côlon ascendant et du côlon transverse (Pigneur 2017).

Le microbiote dans la rectocolite hémorragique

La dysbiose retrouvée chez les patients souffrant de rectocolite hémorragique (RCH) se caractérise par une augmentation de la concentration bactérienne de la flore intestinale en comparaison aux sujets sains (Swidsinski et col. 2002). La diversité du microbiote intestinal est altérée, marquée par une réduction des Firmicutes et des Bacteroïdetes alors que les Proteobacteria et Actinomycetes sont augmentées. Certaines bactéries (Shen et col. 2018) comme Akkermansia muciniphila sont diminuées. Il s’agit d’une bactérie abondante du microbiote intestinal. Les deux bactéries productrices de butyrate de la famille des Firmicutes, à savoir Roseburia hominis et F. prausnitzii, sont significativement diminués dans la RCH. Le nombre de pathogènes est quant à lui augmenté avec des espèces telles que Mycobacterium avium paratuberculosis, E. coli, Clostridium difficile, Helicobacter sp.

La flore intestinale dans les infections à C. difficile (ICD)

La flore des selles de personnes atteintes de formes récurrentes de l’infection à C. difficile, en comparaison à celle de sujets sains ou atteints d’un épisode initial, montre une diminution nette de la diversité globale des micro-organismes et une modification des phyla dominants.

Le microbiote dans la maladie coeliaque

Le microbiote intestinal dans la maladie coeliaque serait responsable d’une protéolyse trop importante du gluten chez les patients prédisposés souffrant de cette pathologie. Une augmentation des activités enzymatiques fécales gluténasiques (protéolyse du gluten), tryptiques (protéolyse par la trypsine) et dirigées contre le peptide 33-mer (peptide immunogénique vis-à-vis duquel les malades coeliaques réagissent) est confirmée (Cinova et col 2011). Par ailleurs, l’accroissement des concentrations fécales en métabolites issus de la fermentation bactérienne dans le colon et une plus faible concentration en gluten dans les selles sont observées chez ces patients avec un net déséquilibre entre les groupes bactériens dont avec une hausse des Clostridium et une baisse des Lactobacillus.

RÉFÉRENCES

Barbut F., Joly F. 2010. « Le microbiote intestinal : équilibre et dysbiose ». Hépato-Gastro & Oncologie Digestive 17 (6) : 511 20. - Blottiere HM, de Vos WM, Dusko Ehrlich S, Dore J. Human intestinal metagenomics : state ofthe art and future. Curr Op in Microbiology. 2013;16:232-239 - Burcelin, R., L. Zitvogel, G. Fond et H. Sokol. 2016. « Microbiote intestinal (flore intestinale) » Disponible sur : https://www.inserm.fr/information-en-sante/ dossiers-information/microbiote-intestinal-flore-intestinale. - Campeotto, F, Waligora-Dupriet A-J, Doucet-Populaire F, Kalach N, Dupont C, Butel M-J. 2007. « Mise en place de la flore intestinale du nouveau-né ». Gastroentérologie Clinique et Biologique 31 (5) : 533 42. - Le Chatelier E , Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, Almeida M. 2013. « Richness of Human Gut Microbiome Correlates with Metabolic Markers ». Nature 500 (7464) : 541 46. - Chang J Y, Antonopoulos D A, Kalra A, Tonelli A, Khalife W T, Schmidt T M, Young V B. 2008. « Decreased Diversity of the Fecal Microbiome in Recurrent Clostridium Difficile—Associated Diarrhea ». The Journal of Infectious Diseases 197 (3) : 435 38. - Cheng, J, Palva A M, de Vos W M, Satokari R. 2013. « Contribution of the Intestinal Microbiota to Human Health : From Birth to 100 Years of Age ». Current Topics in Microbiology and Immunology 358 : 323 46 - Cinova. Role of intestinal bacteria in gliadin-induced changes in intestinal mucosa : study in germ-free rats. PLoS ONE 2011 ; 6 : e16169 - Devaraj S, Hemarajata P, Versalovic (2013) - The human gut microbiome and body metabolism : implications for obesity and diabetes. Clin. Chem. 59 : 617-628 - Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F, (2012). A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature .490 : 55-60. - Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, Almeida M. 2013. « Richness of Human Gut Microbiome Correlates with Metabolic Markers ». Nature 500 (7464) : 541 46. - Qin J, Li R, Raes J, Manimozhiyan A, Burgdorf K.S, Chaysavanh M., Trine N. 2010. « A Human Gut Microbial Gene Catalogue Established by Metagenomic Sequencing ». Nature 464 (7285) : 59 65. - Matricon J. 2010. « Immunopathogenèse des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ». Médecine/sciences 26 (4) : 405 10. - Martinez-Medina M, Aldeguer X, Ferran G H, Doroteo A, Garcia-Gil J L. 2006. « Abnormal Microbiota Composition in the Ileocolonic Mucosa of Crohn’s Disease Patients as Revealed by Polymerase Chain Reaction-Denaturing Gradient Gel Electrophoresis ». Inflammatory Bowel Diseases 12 (12) : 1136 45. - Muniz, L R., Camille K, Garabet Y. 2012. “Intestinal Antimicrobial Peptides during Homeostasis, Infection, and Disease”. Frontiers in Immunology 3 : 310. - Pigneur B. 2017 Microbiote et pathologie digestive. Médecine thérapeutique/ pédiatrie, 20(3)196-202 - Sender R, Fuchs S, Milo R, 2016 . Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body, PLOS Biology, 14, ( 8), 19 no e1002533 - Shendure J, Ji H. Next generation DNA sequencing. Nat Biotechnol. 2008 ; 26 : 1135-1145. - Shen Z-H, Chang-Xin Z, Quan Y-S, Yang Z-Y, Wu S, Luo W, Tan B, Wang W-Y 2018. Relationship between intestinal microbiota and ulcerative colitis : Mechanisms and clinical application of probiotics and fecal microbiota transplantation. World Journal of Gastroenterology 24 (1) : 5 14. - Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, Swidsinski S, Loening–Baucke V, Ortner M, Weber J, Hoffmann U, Schreiber S, Dietel M, Lochs H. 2002. « Mucosal Flora in Inflammatory Bowel Disease ». Gastroenterology 122 (1) : 44 54. - Nam Y-D, Jung M-J, Roh SW, Kim M-S, Bae J-W (2011) - Comparative Analysis of Korean Human Gut Microbiota by Barcoded Pyrosequencing. PLoS ONE 6(7) : e22109. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022109

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